Метформин при онкологии инструкция по применению

Создание новых препаратов для лечения рака — процесс очень долгий и дорогостоящий. Конечно же, этим важно заниматься. Но ученые работают и в другом направлении: иногда противоопухолевые эффекты можно обнаружить у лекарств, которые применяются для борьбы с другими заболеваниями. Такие препараты уже хорошо изучены, поэтому их можно быстро внедрить в клиническую практику. Недавно в научном журнале Cell Reports были опубликованы результаты исследования, в ходе которого ученые обнаружили, что комбинация средств против сахарного диабета и артериальной гипертензии может уничтожать раковые клетки.

При диабете II типа врачи часто назначают пациентам метформин. Он замедляет всасывание глюкозы в кишечнике и ее высвобождение из печени, благодаря чему снижает уровень сахара в крови. Кроме того, этот препарат помогает бороться с резистентностью тканей организма к инсулину.

В настоящее время известно, что метформин может принести пользу не только диабетикам:

  • Его можно использовать для лечения синдрома поликистозных яичников.
  • Есть данные, что этот препарат помогает регулировать менструальные циклы и повысить фертильность.
  • Исследования на животных показали, что метформин влияет на метаболические процессы, связанные со старением организма.
  • В настоящее время проводятся клинические испытания возможности применения препарата для увеличения продолжительности жизни человека.

Примерно два года назад ученые из Швейцарии обнаружили, что метформин в сочетании с препаратом для снижения артериального давления сиросингопином помогает бороться с раком. Теперь исследователи выяснили, как именно работает эта комбинация лекарств: она мешает раковым клеткам вырабатывать энергию.

Обычно дозировок метформина, которые применяются для лечения сахарного диабета, недостаточно для того, чтобы бороться с раком. Но эффективность сильно повышается, если применять его вместе с антигипертензивным препаратом.

Для того чтобы поддерживать жизнедеятельность и быстро размножаться, раковым клеткам нужно много энергии. В свою очередь, для работы «клеточной электростанции» необходимо вещество под названием никотинамидадениндинуклеотид (NAD). Оно образуется путем окисления молекул NADH. Метформин блокирует этот процесс.

Сиросингопин тоже нарушает образование NAD, но другим способом. Раковые клетки вырабатывают энергию, превращая сахар в лактат. Когда лактата накапливается слишком много, этот процесс нарушается, поэтому в клетке должна эффективно работать система «утилизации отходов». Сиросингопин нарушает этот процесс, концентрация лактата повышается, и образование NAD замедляется.

Дон Бенджамин (Don Benjamin), первый автор исследования, отмечает:

Мы обнаружили, что сиросингопин эффективно ингибирует два важнейших переносчика лактата, в итоге его удаление из клетки нарушается. В свою очередь, высокие внутриклеточные концентрации лактата подавляют превращение NADH в NAD.

Синергичное действие двух препаратов приводит к тому, что опухолевая клетка остается без энергии и погибает.

Исследователи отмечают, что применение данной комбинации «может оказаться жизнеспособной противоопухолевой стратегией».

В Европейской клинике для борьбы с раком применяются наиболее эффективные препараты последних поколений. Мы знаем, как повысить эффективность химиотерапии, что делать, если она перестала работать. Свяжитесь с нами, чтобы узнать подробности:

источник

Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1]. Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь ингибирует активность M-TOR — центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3]. Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат 6.

В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178) больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном лечении различных злокачественных опухолей.

Общее количество пациентов

Число пациентов, получавших метформин

Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ – рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком 13. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ 0.73-0.93) 19. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения пациентов с раком молочной железы 23 и уротелиальной карциномой 27. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в рамках рандомизированных проспективных исследований.

В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое открытое рандомизированное исследование II фазы по оценке применения дакарбазина в сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1 линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [37] и «Многоцентровое открытое рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы» [38].

источник

В ходе недавнего исследования было обнаружено, что препарат метформин способен влиять на некоторые молекулярные сигнальные пути, тем самым останавливая прогрессирование рака молочной железы.

Ранее ученые уже предлагали метформин как потенциальное противораковое средство. Но был неизвестен механизм его действия. Теперь ученые из Института рака в Нью-Джерси (Ратгерский университет, США) установили, что препарат воздействует на сигнальный путь RET.

Сян Лин Тан (Xiang Lin Tan), старший автор научной работы, отмечает:

«Наши данные свидетельствуют о том, что таргетное воздействие метформином на сигнальный путь RET может стать хорошей новой стратегией для профилактики и лечения прогрессирующего рака поджелудочной железы и метастазов».

Рак поджелудочной железы — относительно редкое, но опасное онкологическое заболевание. Например, по статистике США, такой тип опухолей составляет лишь 3% от всех онкозаболеваний, но среди причин смертности от онкопатологий — 7%.

Плохой прогноз связан с поздней диагностикой и сложностью лечения рака поджелудочной железы. На данный момент нет эффективных методов массового скрининга. На момент установления диагноза опухоль зачастую уже успевает прорасти за пределы органа, дать метастазы. Но даже на I стадии 5-летняя выживаемость составляет 12–14%, в то время как для некоторых других типов рака этот показатель может достигать 90% и выше.

В связи с этим актуальны поиски новых эффективных методов лечения.

В настоящее время метформин одобрен для лечения сахарного диабета II типа. Но еще в середине прошлого столетия ученым было известно, что эффекты препарата не ограничиваются сахароснижающим действием. Были проведены исследования, показавшие, что метформин может быть полезен для борьбы с раком и для его профилактики.

Было обнаружено несколько механизмов взаимодействия метформина с опухолевыми клетками, которые могли бы объяснить его противоопухолевый эффект.

Так, было показано, что препарат способен уничтожать стволовые раковые клетки, подавлять воспалительные реакции и блокировать сигнальный путь mTOR, играющий важную роль в развитии злокачественных опухолей.

Однако, так и не был обнаружен специфический механизм, который помогает метформину бороться с раком поджелудочной железы.

RET является рецептором на поверхности клеточной мембраны, с помощью которого клетка принимает некоторые молекулярные сигналы. Активность рецептора RET принимает участие в регуляции клеточной пролиферации, выживания и клеточной смерти.

Данный рецептор привлек внимание профессора Тана, так как в опухолях поджелудочной железы активность RET зачастую повышена, прослеживается четкая связь с повышенным риском метастазирования и более низкими показателями выживаемости.

В ходе экспериментов ученые обнаружили, что метформин блокирует сигнальный путь RET в некоторых линиях опухолевых клеток поджелудочной железы. Лечение метформином и другие способы подавления пути RET существенно снижают способность опухолевых клеток к миграции.

Исходя из полученных данных, ученые пришли к выводу о том, что блокирование сигнального пути RET является, по крайней мере, одним из механизмов противоопухолевого действия метформина. Возможно, существуют и другие. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести дополнительные исследования.

В Европейской клинике применяются наиболее современные оригинальные противоопухолевые препараты. Свяжитесь с нами, чтобы узнать подробности и записаться на прием к врачу:

источник

Метформин обычно используют в лечении диабетических больных, но у этого препарата есть и другая область использования. Согласно последним исследованиям, допускается применять Метформин против рака. Лекарство способствует снижению вероятности онкопатологий, а также уменьшает интенсивность роста опухолевых клеток, если новообразование уже имеется у пациента. Это доказанный научный факт.

Метформин производится в виде таблетированных форм (500 мг, 850 мг, 1000 мг). Лечебным компонентом является метформина гидрохлорид. Препарат может снижать скорость глюконеогенеза в печеночной ткани, уменьшать количество молекул глюкозы.

Средство снижает количество жирных кислот, тормозит окисление жировых молекул. Молекулы глюкозы за счет действия препарата лучше утилизируются. Препарат не изменяет количество инсулина крови. Ученые говорят, что средство помогает бороться с лишним весом и ранней старостью. Препарат предупреждает старение клеток мозговой и сердечной ткани.

Препарат разрешен к назначению у детей от 10-летнего возраста. Его можно использовать как самостоятельное средство или совместно с другими лекарствами, снижающими сахар в кровеносном русле. Часто лекарство применяют вместе с инсулином.

Ограничения к применению средства:

  • метаболический ацидоз;
  • коматозное и предкоматозное состояние у больных с диабетом;
  • серьезное нарушение функции почек, печени;
  • тяжелая инфекция;
  • гипоксические состояния (патологии сердца, изменения дыхательной функции);
  • внутривенное введение препаратов, имеющих в своем составе йод, для осуществления рентгенографии и компьютерной томографии;
  • отравление спиртосодержащими напитками и лекарствами;
  • больные младше 10-летнего возраста;
  • аллергия на составляющие средства.

Средство аккуратно используют у пациентов 10-12-летнего возраста, больных старше 60-летнего возраста. Не показан препарат беременным пациенткам и кормящим матерям. Перед тем как принимать средство нужно обратиться к доктору для исключения ограничений и возможных нежелательных эффектов.

Лечение рака Метформином все чаще проводится онкологами. Препарат допускается к использованию у пациентов с раком молочной железы. У мужчин лекарство показано при раке предстательной железы.

Эффективен Метформин от рака поджелудочной железы, медуллярного рака тимуса. Имеются данные, что препарат помогает при колоректальном раке, который очень часто развивается у пациентов с диабетом 2 типа.

Рак поджелудочной железы

За последние несколько лет было проведено достаточное количество исследований, которые подтвердили противоопухолевое воздействие Метформина. Этот эффект выявлен случайно . Пациентам с диабетом 2 типа давали длительными курсами Метформин в качестве гипогликемического препарата. На фоне терапии было замечено, что у испытуемой группы, принимавшей Метформин, снизилась вероятность развития онкопатологий различных локализаций. У контрольной группы, которая не получала гипогликемический препарат, частота появления рака была выше.

Дальше противоопухолевый эффект стали изучать более подробно. Выяснилось, что препарат Метформин снижает риск рака, если его совмещать с инсулином или использовать как самостоятельный препарат. Действие лекарства можно объяснить тем, что Метформин активирует ферменты АМФ-киназы. В этом процессе участвует белковая молекула LKB-1. Она и снижает рост опухолевых клеточных структур.

Если у пациентов имеется опухоль, то Метформин способен снижать риск ранней смертности. Исследования показали, что больные с диабетом 2 типа, имеющие колоректальный рак, при получении Метформина прожили дольше. Продолжительность жизни увеличилась практически на 2 года.

Метформин действительно имеет доказательную базу по поводу наличия противоопухолевого эффекта. Препарат можно применять для профилактики онкопатологий. У онкологических больных лекарство продлевает жизнь. Исследования будут продолжаться, чтобы выявить еще новые данные об эффективности препарата при опухолевых процессах.

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/metformin-5
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGu >

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

источник

Written by Alla on Октябрь 25, 2018 . Posted in Новости в лечении

Метформин является одним из наиболее часто используемых фармакологических средств у больных сахарным диабетом. Как и любой препарат, его использование несет риск побочных эффектов. С другой стороны, недавние исследования показывают, что его положительный эффект выходит за рамки нормализации гликемии. Оказывается, действие данного препарата в какой-то мере может снизить риск развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Ученые и ведущие специалисты постоянно изучают действие препарата метформин для продления жизни и профилактика рака.

  • Препарат метформин является производным бигуанидов, которые относится к пероральным гипогликемическим средствам.
  • Его задача — улучшить толерантность к глюкозе при диабете 2 типа, путем уменьшения ее производства в печени и повышения чувствительности тканей к вырабатываемому инсулину.
  • Важно отметить, что он не вызывает гипогликемию (как у людей с диабетом, так и у здоровых) или гиперинсулинемию.

Метформин также незначительно снижает триглицериды, общий холестерин, ЛПНП и VLDL в сыворотке крови. Он обычно используется у пациентов с диабетом 2-го типа, у которых по крайней мере остаточная секреция инсулина и у диабетиков с коморбидным ожирением.

Исследователи из Univesity of Dundee недавно представили результаты своих исследований, в которых показано, как метформин может уменьшить повреждение миокарда и кровеносных сосудов, вызванных высоким кровяным давлением у людей, страдающих стенозом аортального клапана, что может в конечном итоге привести к нарушениям вы работе сердца.

На конференции Британского сердечно-сосудистого общества (БКС) (4-6 июня 2018 года) в Манчестере исследователи также представили результаты о том, как метформин помогает снизить высокое кровяное давление и массу тела у людей, которые недавно перенесли сердечный приступ.

Профессор Джереми Пирсон, директор Британского фонда сердца, говорит, что результаты этих исследований дают реальную надежду на то, что метформин может уменьшить количество смертей, вызванных сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые в настоящее время являются одной из ведущих причин смертности в мире. Он также добавляет, что метформин является отличным примером того, что один препарат может иметь разные применения, что дает исследователям мотивацию постоянно анализировать влияние данного вещества на различные функции организма.

Следующее исследование, опубликованное в мае этого года в журнале Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, указывает на положительный эффект долгосрочного использования метформина на снижение риска развития колоректального рака у мужчин.

  • Выводы исследователей были взяты из анализа реестра карибских постоянных жителей Северной Калифорнии в 2004-2006 годах.
  • Исследовательская группа состояла из людей старше 40 лет с использованием хотя бы одного антидиабетического препарата.
  • Как выяснилось, мужчины с более высокими дозами метформина и те, которые принимают его более 5 лет, показали снижение риска развития рака.
  • Интересно, что такая значительная связь не была замечена среди женской части респондентов.

Конечно, приведенные выше наблюдения лишь подтверждают существование связи между метформином и снижением риска рака толстой кишки — было бы проще сказать, что метформин является одной из форм профилактики рака этого типа и существенно влияет на его предупреждение.

Исследователи говорят, что дополнительные преимущества от метформина могут быть вызваны уменьшением воспаления за счет снижения резистентности к инсулину и регуляции гликемии.

Разумеется, метформин должен использоваться только под руководством врача и под его наблюдением. Перед использованием препарата прочитайте инструкцию и убедитесь, что нет никаких противопоказаний к ее применению. Следует также помнить, что фармакологическое вмешательство не может заменить сбалансированную диету и физическую активность. Хотя недавние сообщения свидетельствуют о положительном эффекте метформина на снижение риска рака толстой кишки и сердечных заболеваний, метформин в настоящее время пока не применяется для предотвращения этих заболеваний.

источник

Бигуанид метформин, широко используемый препарат для лечения диабета типа 2, может оказывать химиопревентивное действие на рак, подавляя трансформационные и гиперпролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, которые в настоящее время используются для направленной терапии рака. Однако метформин является нетоксичным и может быть чрезвычайно полезным для повышения эффективности лечения лекарственных средств на основе механизмов и биологически нацеленных препаратов. Здесь мы вначале пересматриваем эпидемиологические, доклинические и клинические данные за последние 5 лет, показывая, что метформин является перспективным кандидатом на онкологическую терапию. Во-вторых, противораковые эффекты метформина как прямым (не зависящим от инсулина), так и косвенным (инсулинзависимым) механизмом обсуждаются в терминах процессов, нацеленных на метформин, и онтогенеза раковых стволовых клеток (CSC), включая эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и микроРНК-регулируемой дедифференцировки CSC. Наконец, мы представляем предварительные доказательства того, что метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточного иммортализации. Существуют две основные линии доказательств, которые свидетельствуют о том, что первичная цель метформина является иммортализующей стадией при опухолегенезе. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждения внутриклеточного ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффекты анти-старения АТФ-продуцирующего гликолитического метаботипа — эффекта Варбурга — который необходим для самообновления и распространения CSC. Если терапия метформином представляет собой собственный барьер против опухолевого генеза, понижая порог стрессового старения, методы терапии метформином могут быть ключевыми для терапевтического вмешательства при раке. Текущие и будущие клинические испытания выяснят, может ли метформин быть использован в профилактических и лечебных учреждениях в качестве адъюванта к текущей терапии рака.

В соответствующей медицинской литературе диабет типа 2 связан с повышенным риском развития печеночной, поджелудочной, колоректальной, эндометриальной, почек, мочевого пузыря и рака молочной железы, а также неходжкинской лимфомы 1. Тем не менее, мужчины с сахарным диабетом имеют несколько более низкий риск развития рака предстательной железы, чем средний [5]. Более того, влияние диабета 2 типа на развитие рака у пациентов с диабетом и конкретную выживаемость этих пациентов, скорее всего, было недооценено, поскольку, по оценкам, у 3-5% взрослого населения был диагноз диабета типа 2 [6] , В недавнем обзоре и метаанализе смертности от всех причин у пациентов с ранее существовавшим диабетом Peairs et al. [7] сообщили, что пациенты с раком молочной железы и диабетом имели значительно больший риск смерти (то есть, 49%) по сравнению с их недиабетическими аналогами. Хотя исследование Peairs может быть неточным из-за того, что более 40% людей в возрасте 20 лет и старше имеют недиагностированный предварительный диабет или диагноз с задержкой диабета [8], Barone et al. [9] аналогичным образом наблюдали статистически значимое увеличение риска смерти у пациентов с раком молочной железы, эндометрия, толстой кишки и прямой кишки, у которых диабет по сравнению с недиабетическими раковыми больными. У недавно диагностированных онкологических больных распространенность диабета составляет от 8 до 18%, а диабет значительно связан с раком молочной железы у женщин [10], независимо от массы тела. Однако следует признать, что сахарный диабет не является гомогенным заболеванием. Большинство исследований, посвященных раковым больным, включали пациентов с диабетом типа 2 частично из-за его высокой распространенности (т.е. 90% всех пациентов с диабетом имели диабет типа 2), и поскольку рак является преимущественно заболеванием пожилых людей, этапом в жизни, когда тип 2 чаще встречается. Диабет 2 типа имеет метаболические и гормональные характеристики, которые отличаются от таковых при сахарном диабете 1-го типа. Кроме того, гипергликемия и эндогенная гиперинсулинемия могут сосуществовать в течение длительного периода времени, в том числе во время преддиабета. Важно отметить, что убедительные доказательства указывают на резистентность к инсулину и связанную с ними митогенную гиперинсулинемию как прямой путь, связывающий диабет, ожирение и метаболический синдром с раком.

Мембранный рецептор инсулина (IR) представляет собой гетеротетрамерный белок, который состоит из четырех субъединиц; две субъединицы выступают из клеточной поверхности и связывают инсулин, а две другие субъединицы охватывают мембрану и выступают в цитоплазму. Инсулин связывается с его рецептором на поверхности клетки, вызывая конформационное изменение в субстратах, охватывающих мембрану, которые обладают активностью тирозинкиназы. Существуют две изоформы IR, а именно IR-A (также называемые фетальными ИК) и IR-B, которые производятся путем альтернативного сплайсинга. Изоформа IR-A является преобладающей формой в раковых клетках, поскольку она может вызывать митогенные, а не метаболические эффекты [11]. Инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R), который имеет примерно 60% гомологию с ИК, представляет собой трансмембранную тирозинкиназу, активированную связыванием ее лиганда (IGF-1) и способствующую митогенным, метастатическим и антиапоптотическим фенотипам при раке молочной железы. Пути инсулина и IGF-1 тесно переплетаются, поскольку оба лиганда могут связываться с различными аффинностями IR или IGF-1R. Поэтому активация обоих рецепторов инсулином приводит к индукции двух основных внутриклеточных трансдукционных каскадов, что приводит к росту и повышению выживаемости. Путь выживания включает в себя несколько антиапоптотических мишеней сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3K) / серин / треонин киназы AKT, а путь пролиферации включает активацию митоген-активированных киназ MEK и ERK [4].

Инсулинорезистентность у пациентов с диабетом 2-го типа является следствием, по крайней мере частично, повышения регуляции цитокинов и свободных производных жирных кислот, которые активируют воспалительный каскад и протеинкиназу C-дзета (PKC-дзета), серин / треонинкиназу, которая действует ниже по течению от сигнальных путей PI-3K и инсулина. PKC-дзета фосфорилирует субстрат-рецептор инсулина-1 (IRS-1) и снижает способность IRS-1 активировать PI-3K в ответ на инсулин [12]. Поскольку PKC-дзета расположена ниже IRS-1 и PI-3K в установленных сигнальных путях инсулина, PKC-дзета может участвовать в пути отрицательной обратной связи, который способствует гипергликемии. Следует отметить, что, в отличие от пациентов с диабетом типа 1, резистентность к инсулину у пациентов с диабетом типа 2 не включает «пролиферативный / митогенный» путь. Как следствие, введение экзогенных инсулиновых или инсулино-миметических соединений пациентам с диабетом типа 2 может приводить к гиперактивации митогенной сигнализации с помощью ИР, что увеличивает общий риск развития рака у этих пациентов. Активация IGF-1R инсулином также может значительно способствовать увеличению риска развития рака у пациентов с диабетом типа 2. Кроме того, ожирение связано с диабетом и раком и увеличивает частоту карциномы толстой кишки, пищевода и молочной железы. Хотя диабет типа 2 связан с ожирением, что повышает резистентность к инсулину и ускоряет прогрессирование диабета [13, 14], резистентность к инсулину приводит к повышенной чувствительности к митогенному воздействию инсулина, что приводит к более плохим прогнозам у пациентов с раком молочной железы.

Метаболический синдром включает следующие факторы риска: высокое кровяное давление, резистентность к инсулину, ожирение (особенно абдоминальное ожирение) и дислипидемия. После наблюдения за постменопаузальными пациентами с раком молочной железы, которые не получали химиотерапии, Pasanisi et al. [15] пришли к выводу, что риск рецидива увеличился в три раза у женщин, страдающих от метаболического синдрома. Flanagan et al. Недавно [16] заметил, что метаболический синдром связан с плохим прогнозом и общей выживаемостью у мужчин с рецидивирующим или вновь диагностированным метастатическим раком предстательной железы. Таким образом, метаболический синдром связан с более коротким временем развития рака, резистентного к кастрации.

Метформин представляет собой полусинтетический бигуанид с двумя метильными группами, присоединенными к азотному ядру бигуанида. Это соединение получают из гипогликемического вещества, которое галегин, который встречается естественным образом на улице козы (Galega officinalis). Кроме того, метформин используется для стимуляции активности молочных желез и является мочегонным средством, используемым в качестве адъюванта для лечения диабета. Метформин был одобрен для использования при лечении гипергликемии, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и метаболического синдрома. После перорального приема он всасывается в организм в течение 1-3 часов, а 90% устраняется почечной системой. Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике и продуцирование глюкозы в печени, но не стимулирует секрецию инсулина. Следовательно, он увеличивает поглощение и использование глюкозы скелетной мышцей и жировыми тканями. Снижение уровня глюкозы в крови с помощью метформина наблюдается только у людей с диабетом и резистентностью к инсулину, но не влияет на здоровых людей, кроме тех, кто подвергся длительному голоданию. Метформин также увеличивает сродство инсулинового рецептора к инсулину, уменьшает гиперинсулинемию и улучшает резистентность к инсулину. Через несколько дней после введения препарата уровни инсулина снижаются на 25-33% у пациентов с диабетом и бездиабетической недостаточности. Метформин может также уменьшать поглощение и окисление жирных кислот в клетках скелетных мышц при снижении циркулирующих уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (LDL) и триглицеридов. Дополнительно, в отличие от сульфонилмочевины, метформин способствует снижению веса (приблизительно 2 кг), и после достижения потери веса сохраняется потеря веса. Как правило, метформин хорошо переносится, и только 5% пациентов не переносят. Его побочные эффекты — мягкие и обратимые желудочно-кишечные расстройства (30%); металлический вкус (3%), который является обратимым при продолжительном использовании и уменьшает уровень B12 у 6% пациентов через 29 недель. Метформин — безопасный препарат с низким риском лактацидоза, который поражает 3 из 100 000 человек в год (50% из которых смертельны). Почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность и возраст более 80 лет являются факторами, связанными с группой высокого риска.

В период с июня 2010 года по июнь 2011 года в PubMed было проиндексировано 31 отчет о «метформине и раке». В недавнем обзоре, опубликованном в «Clinical Science», обсуждались последствия гиперинсулинемии и резистентности к инсулину в развитии и прогрессировании рака [17]. Здесь мы расскажем о наиболее актуальных публикациях, в которых содержится информация о потенциальной пользе metformin как нового многогранного препарата для профилактики и лечения рака. Эти исследования оправдывают необходимость клинических испытаний для подтверждения потенциальной противоопухолевой активности метформина, поскольку доклинические и клинические данные, доступные в настоящее время для стандартной практики, в основном отсутствуют (рис.1).

Поскольку первоначальный отчет Эванса и др. [22] выявление того, что применение метформина у людей с диабетом типа 2 связано с уменьшением заболеваемости раком, гипотеза о том, что метформин может иметь клинически значимые профилактические и лечебные эффекты при раке человека, взорвался как постоянно растущая область исследований, поскольку ученые обнаружили механистические связи с основные маркеры рака и даже раковые стволовые клетки. Поразительно, что молекулярные и клинические прорывы в метформине и раке произошли только за последнее десятилетие.

Многие исследования выявили более низкую заболеваемость и смертность от рака у пациентов с диабетом, которым лечили метформином. Примеры включают большое ретроспективное исследование Bowler et al. [18], в котором участвовали пациенты, которые получали либо метформин, либо сульфонилмочевину в течение периода от 5 до 5,5 лет. Эта группа определила, что метформин был связан с более низкой общей смертностью (3,5% против 4,9% для когорты сульфонилмочевины) и смертностью в результате рака (HR 1 для метформина и без использования инсулина по сравнению с HR 1,3 (ДИ 1,1-1,6 ) для группы сульфонилмочевины). Недавнее исследование о прохождении лабораторных исследований в Нидерландах недавно последовало за пациентами, которые использовали метформин и другие антидиабетические средства в течение 9,6 лет [19]. Всего было выполнено 1300 пациентов; 289 были обработаны метформином и 1064 были обработаны другим лекарственным средством. Эта группа обнаружила, что использование метформина ассоциировалось с более низкой смертностью из-за рака с установленным коэффициентом риска 0,43 (95% ДИ 0,23-0,80), и эта связь была зависимой от дозы, что приводило к 42% -ной вероятности смертности от рака каждые 1 г увеличение дозы метформина. Кроме того, Currie et al. [20] наблюдали снижение диагноза рака у пациентов, принимавших инсулин и метформин. В другом метаанализе было обнаружено снижение частоты рака у 31% пациентов с метформином и установлено, что эта зависимость также зависит от дозы [21]. В ретроспективном исследовании пациентов с диабетом типа 2 Evans et al. [22] обнаружили снижение частоты рака у пациентов, которым лечили метформином, и эта зависимость снова зависела от дозы. В этом исследовании заболеваемость раком снизилась более чем на 50% (скорректированное соотношение шансов 0,56, 95% ДИ от 0,43 до 0,74), если у пациентов был обработан метформином более 4 лет.

Сообщалось также, что лечение пациентов с диабетом типа 2 метформином снижает смертность из-за нескольких типов солидных опухолей. Хотя мало известно о влиянии метформина на канцерогенез колоректального рака человека, недавние эпидемиологические исследования показали снижение заболеваемости колоректальным раком у пациентов с диабетом типа 2 с метформином по сравнению с теми пациентами, которые не принимают метформин [20, 23-25]. Пациенты с колоректальной и панкреатической карциномами, которых лечили метформином, показали на 30% улучшение выживаемости по сравнению с пациентами, которые получали другие антидиабетические методы лечения 26. У пациентов с гепатоцеллюлярными карциномами, которые получали радиочастоту, диабет ассоциировался с более низкой выживаемостью по сравнению с недиабетическими пациентами, но у пользователей метформина были лучшие результаты выживания (скорректированное отношение риска 0,24, 95% ДИ от 0,07 до 0,80) [28]. Что более важно, лечение другими препаратами, отличными от метформина и размером опухоли более 2,5 см, были независимыми переменными, связанными с более низкой выживаемостью во всей исследуемой популяции. Ранние эпидемиологические исследования показали обратную связь между диабетом и раком предстательной железы [5, 29, 30]. Соответственно, 44% -ное снижение риска рака предстательной железы у кавказских мужчин при терапии метформином было зарегистрировано в популяционном исследовании случай-контроль [31]. Однако Patel et al. [32] недавно сообщили, что использование метформина не оказывает значительного положительного эффекта после диагностики рака простаты.

Недавно ретроспективное исследование, опубликованное Jiralerspong et al. [33] показал повышение эффективности неоадъювантной химиотерапии у пациентов с раком молочной железы, которые одновременно принимали метформин с системной терапией у пациентов с диабетом и без него. В частности, пациенты с диабетом, которых лечили метформином, имели показатель патологического полного ответа (pCR) в три раза выше (24%), чем у тех, кто не получал метформин (8%). Важно отметить, что частота pCR у пациентов без диабета составила 16%. Было показано, что использование метформина ассоциируется с уменьшенным риском развития рака молочной железы в долгосрочной перспективе [34, 35], общая выживаемость была такой же, как у недиабетических женщин, несмотря на более высокую норму pCR в группе, обработанной метформином [33] , Байрактар ​​и др. [36] отметили, что тройные отрицательные пациенты с раком молочной железы, которые не получали адъювантные метформин и недиабетические пациенты, как правило, имели более высокий риск отдаленных метастазов по сравнению с группой, обработанной метформином. Однако их результаты свидетельствуют о том, что применение метформина во время адъювантной химиотерапии не оказывает существенного влияния на результаты выживания у пациентов с диабетом с высокоактивным тройным рецептор-негативным раком молочной железы. В первой линии лечения химиотерапией для лечения рака легких у пациентов с диабетом, которые лечились метформином, была продемонстрирована более высокая общая выживаемость и более длительная выживаемость без прогрессирования и борьба с болезнями [37]. Хотя диабет связан с более низкой частотой рака предстательной железы, смертность от рака предстательной железы выше у пациентов с диабетом 2-го типа [38]. Недавно Центр рака MD Anderson представил ретроспективное исследование 233 пациентов с диабетом с раком предстательной железы. В этом многовариантном анализе анализировались ожирение, уровень ПСА, сорт, возраст и использование препаратов для лечения диабета, и показано, что лечение тиазолидиндионе и метформином было значительным предиктором улучшенной выживаемости (HR: 0,45 и 95% ДИ: 0,21-0,9, HR: 0,55 и 95% CI: 0,31-0,96 соответственно) [39].

Несмотря на то, что вышеупомянутые эпидемиологические исследования дали относительно последовательные результаты, предполагающие, что люди с диабетом типа 2, получающие метформин, демонстрируют более низкий риск и улучшают результаты с наиболее распространенными видами рака, необходимо проявлять осторожность при прямом переводе этих данных на клиническую профилактику и лечение рака. Большинство из этих исследований были ретроспективными, клиническими или стационарными и, следовательно, восприимчивыми к смещению отбора. Например, несколько исследований не исключали людей с предшествующими раковыми заболеваниями; более того, пациенты, которые получали метформин, значительно отличались по многим ключевым факторам от тех, кто не получал препарат, тесно связанный с риском рака, включая возраст, ожирение и историю курения. Несмотря на эти методологические ограничения, как эпидемиологические данные, так и предполагаемые противораковые эффекты метформина способствовали интересной гипотезе о том, что метформин может оказывать клинически значимое влияние на первичную и вторичную профилактику карцином человека. Антираковые эффекты метформина на основе его двойного действия на системную инсулинемию (т.е. поддержание уровней глюкозы и инсулина на физиологических уровнях в плазме) и его прямое, целенаправленное действие против раковых клеток (с плейотропным ингибирующим действием на множественные пути, участвующие в выживании и метастазы) [40].

Метформин в значительной степени оказывает его действие, активируя 5′-аденозинмонофосфатную (AMP) -активированную протеинкиназу (AMPK). AMPK является основным метаболическим датчиком, участвующим в регуляции гомеостаза сотовой энергии. В условиях клеточного стресса (например, лишения глюкозы, гипоксии, окислительного стресса или ишемии) отношение AMP / АТФ увеличивается, что вызывает активацию AMPK. После активации AMPK ингибирует анаболические процессы, которые требуют энергии и активирует катаболические процессы, которые производят энергию. Активация AMPK опосредуется другими белками, включая ферменты LKB1 (то есть серин-треонин-киназу STK11), CaMKK (кальций-кальмодулин-зависимая протеинкиназа) и TAK1 (TGF-β-активированная протеинкиназа 1) [41-44 ]. Действительно, опухолевый супрессор LKB1 (один из наиболее часто мутированных генов при раке легкого и поджелудочной железы и меланомы) может опосредовать действие метформина на активность AMPK 47. Отсутствие или уменьшение экспрессии LKB1 в карциномах молочной железы человека связано с плохим прогнозом [48], что указывает на то, что ингибирование опухолевого генеза метформином может зависеть от статуса LKB1 [49]. Однако недавнее исследование на мышах показало, что опосредуемая гиперинсулинемией потеря и / или мутация LKB1 является предиктором чувствительности к метформину [50].

Полиморфизм в гене LKB1 связан с овуляторным ответом на лечение пациентов с поликистозным синдромом яичников (СПКЯ) с одним метформином в проспективном рандомизированном исследовании [51]. Кроме того, было показано, что генетические полиморфизмы в переносчике органического катионного переноса клеток 1 (OCT1), которые необходимы для эффективного действия метформина, лежат в основе устойчивости метформина у некоторых пациентов с диабетом типа 2 и СПКЯ 53. Хотя вполне вероятно, что полиморфизмы гена OCT могут существенно влиять на эффективность и токсичность метформина против раковых клеток человека [55], это еще предстоит подтвердить. Недавно был обнаружен регион гена ATM (атаксия телеангиэктазии, мутированный), который модулирует реакцию на метформин у пациентов с диабетом 2-го типа 57. ATM — ген супрессора опухоли, вовлеченный в репарацию ДНК и контроль клеточного цикла. Авторы этого исследования пришли к выводу, что АТМ необходим для полной антигликемической активности метформина. ATM фосфорилирует LKB1 и другие компоненты пути инсулина, но также может модулировать статус активации AMPK независимо от LKB1 61. Это говорит о том, что неожиданная связь с пути восстановления ДНК может объяснить, по крайней мере частично, эффективность метформина против раковых клеток. Используя культивируемые опухолевые клетки, мы недавно подтвердили, что метформин способствует активации мишеней АТМ и АТМ, таких как протеинкиназа Chk2, что указывает на причинную связь между механизмом действия метформина и профилактическими эффектами рака метформина [62].

Одним из последствий активации AMPK является ингибирование липогенеза при злокачественных поражениях. Опухолевые клетки требуют высокого уровня синтеза жирных кислот de novo, а наиболее агрессивные фенотипы рака молочной железы характеризуются высокой скоростью метаболизма липидов, также зависящими от пролиферации и выживаемости клеток 65. Кроме того, индукция опухоли некоторыми онкогенами вызывает активацию и экспрессию ферментов для синтеза de novo жирных кислот, таких как ацетил-CoA-карбоксилаза (ACC) и синтаза жирных кислот (FASN). Примечательно, что ингибирование усугубленного липогенного метаболизма в опухолевых клетках может привести к ингибированию активности и экспрессии вышерасположенных онкобелков 66. Влияние метформина на энергетический гомеостаз в нормальных и раковых клетках характеризовалось блокированной активацией или экспрессией основных ферментов биосинтеза жирных кислот (например, ACC, FASN, HMGCR) и повышенной экспрессией регуляторов биогенеза митохондрий (например, PCG-1α ) 71. Ожидается, что эти эффекты на энергетический гомеостаз будут в значительной степени способствовать антипролиферативной активности метформина путем ингибирования биосинтеза эндогенных жирных кислот и переноса клеточной биоэнергетики на катаболизм. Такие изменения в липидном метаболизме были экспериментально продемонстрированы с использованием нескольких блокаторов ФАСН и АКК для ингибирования роста и индуцирования апоптотической гибели клеток в раковых клетках 76.

mTOR участвует в регулировании гомеостаза клеточной энергии путем модуляции активности различных клеточных процессов, таких как синтез белка и аутофагия 78. mTOR играет важную роль в росте клеток и опухолегенезе в разных опухолях, а его активация коррелирует с прогрессированием рака, неблагоприятным прогнозом и резистентностью к химиотерапии и молекулярно-направленной терапии 82. Активация mTOR часто возникает при раке молочной железы и приводит к более плохим прогнозам. Активированная форма AMPK ингибирует активность mTOR через фосфорилирование и стабилизацию комплекса туберозного склероза опухоли 2 (TCS2). Таким образом, метформин ингибирует mTOR-сигнальный путь зависимым от AMPK образом, что может служить объяснением наблюдаемых противоопухолевых воздействий при раке молочной железы 85. В других опухолях, где mTOR играет важную роль, включая карциномы почек, был продемонстрирован механизм, с помощью которого метформин ингибирует туморогенность через mTOR и активацию AMPK [89]. Исходя из этих данных, комбинация методов лечения, направленных против AMPK и путей PI3K / AKT / mTOR, появилась как опция для лечения рака [82, 90]. Комбинированная терапия темсиролимусом и метформином в клинических испытаниях фазы I на твердых опухолях была осуществима только с одним случаем гипергликемии 1 класса [91]. Следует отметить, что ингибирование mTOR может также происходить в отсутствие активации AMPK, например, путем ингибирования IGF1, инсулинового рецептора и AKT [92]. Следовательно, метформин может ингибировать mTOR, уменьшая уровни инсулина или IGF1 независимо от AMPK.

Активный AMPK ингибирует экспрессию гена ароматазы в жировой ткани молочной железы путем снижения местного производства эстрогена [93]. Кроме того, пациенты с ожирением с раком молочной железы демонстрируют более высокую экспрессию этого гена и более высокие уровни эстрогена в ткани молочной железы в результате увеличения синтеза лептина плазмы, вызванного ожирением. Лептин ингибирует AMPK путем увеличения экспрессии ароматазы; однако адипонектин активирует AMPK. Таким образом, лечение на основе метформина, направленное на активацию АМФК и восстановление оси лептина / адипонектина, может уменьшить появление рака молочной железы у пациентов с ожирением.

AMPK участвует в процессе деления клеток. Недавние исследования из нашей лаборатории показали, что фосфорилированная форма AMPK имеет пространственно-временную динамику во время митоза, так как она расположена на центриолях на начальных стадиях и в сужении кольца на заключительных стадиях митоза 94. Метформин также уменьшает экспрессию многих генов, участвующих в митозе, включая кинезины, тубулины, гистоны, полярные сияния и полоподобные киназы [97]. Поэтому хроническая активация AMPK метформином изменяет митоз, а тяжесть этих изменений может зависеть от состояния р53 [98]. В частности, хроническая активация AMPK приводит к активации р53 и клеточного старения. Было высказано предположение, что ингибирование окислительного фосфорилирования метформином увеличивает гликолиз и аутофагию в клетках, несущих нативный р53. И наоборот, раковые клетки с мутированным р53, которые были обработаны метформином, неспособны перепрограммировать метаболизм, а клетка подвергается апоптозу [99].

Метформин увеличивает цитотоксичность некоторых препаратов. В линиях клеток молочной железы и рака легких метформин и паклитаксел синергически индуцируют остановку клеточного цикла, а комбинация увеличивает количество клеток в фазе G2 / M, ингибируя пролиферацию опухолевых клеток независимо от LKB1 [100]. Кроме того, при раке яичников метформин ингибирует рост опухоли у голых мышей дозозависимым образом и уменьшает количество метастазов в легких, пролиферацию (определяемую Ki-67), плотность сосудов и ангиогенез, измеренную VEGF [101]. Что более важно, эффекты были синергетическими с цисплатином. Lliopoulos et al. [102] также продемонстрировал синергический противоопухолевый эффект метформина с цисплатином, доксорубицином и паклитакселом на животной модели. Кроме того, метформин вызывает как зависимую от каспазы, так и поли (АДФ-рибозу) полимеразу-зависимую клеточную гибель в клетках рака молочной железы [103].

Было показано, что лечение метформином эффективно ингибирует эндогенное инициирование и прогрессирование спонтанных опухолей молочной железы у мышей с HER2-трансгеном [104, 105]. Кроме того, метформин снижает уровень активности и экспрессии HER2 в клеточных линиях дозозависимым образом. При низких дозах (в микромолярном диапазоне) активность тирозинкиназы HER2 блокируется, но уровни экспрессии не влияют [87]. При более высоких концентрациях (в миллимолярном диапазоне) экспрессия белка HER2 снижается [106]. Кроме того, индуцированное метформином ингибирование HER2 не зависит от молекулярного механизма, который способствует избыточной экспрессии HER2 (т.е. амплификации гена или активации транскрипции) [106]. Метформин оказывает различное влияние на экспрессию генов в зависимости от того, является ли клеточная линия HER2-положительной или HER2-отрицательной [97]. В HER2-отрицательных клеточных линиях рака молочной железы экспрессия генов, связанных с митозом, снижается в ответ на метформин. Между тем, в HER2-положительных клеточных линиях рака молочной железы, обработанных метформином, гены, участвующие в апоптозе, сверхэкспрессируются. Несмотря на то, что постоянные клинико-поступательные исследования необходимы для доказательства полезности терапевтического сочетания метформина с терапией, ориентированной на HER2 [107], стоит упомянуть, что метформин действует синергически с моноклональным антителом против HER2 трастузумабом (Herceptin ™) для устранения стволовых клеток / популяции предшественников в клетках карциномы молочной железы, усиленных HER2-геном, растущих как маммосферы [108]. Кроме того, обработка метформином эффективно отменяет вторичную резистентность HER2-сверхэкспрессирующих раковых клеток к двойному ингибитору тирозинкиназы HER1 / HER2 lapatinib (Tykerb ™) путем подавления про-выживаемости (т. Е. Антиапоптотического белка сурвивина) 109.

В HER2-позитивных опухолях метформин имеет двойной эффект: 1) ингибирование активности / экспрессии HK2-он-тирозинкиназы и 2) блокирование действия mTOR, возможного механизма резистентности к трастузумабу [88, 112]. Кроме того, путем снижения уровней циркулирующего инсулина и IGF, можно избежать активации пути IGFR. Поскольку трансактивация пути IGFR является хорошо известным механизмом, лежащим в основе de novo (т.е. первичного) [113] и приобретенным (то есть вторичным) [114, 115] сопротивлением анти-HER2-терапии, способность метформина одновременно нацеливаться на HER2, тогда как предотвращение повышенной передачи IGF-IR может представлять собой потенциальный терапевтический инструмент при карциномах молочной железы, устойчивый к терапии, направленной на HER2. В подтверждение этого недавно проведенное доклиническое исследование с использованием трастузумаб-чувствительных клеточных линий родительского рака молочной железы (т. Е. BT474 и SKBR3) и субалинов, устойчивых к трастузумабам (например, BT-474-HR20 и SKBR3-pool2) показало, что метформин вызывает значительно большее ингибирование пролиферации и клоногенности в устойчивых к трастузумаб сублинам путем нарушения комплексов HER2 / IGF-IR (которые присутствуют исключительно в устойчивых сублинах) [116]. Важно отметить, что этот эффект произошел без изменения экспрессии HER2 или уменьшения экспрессии IGF-IR или активности в резистентности к трастузумабу, но не в чувствительных клетках рака молочной железы. Активность AMPK в сердечных клетках связана с вызванной стрессом выживаемостью в ответ на цитокины или истощение энергии. Таким образом, одновременная блокировка онкогенных рецепторов, таких как HER2, при активации катаболических путей, связанных с AMPK, с метформином была бы высокоэффективной терапией для предотвращения, задержки и / или обратной резистентности к ингибитору HER2 при уменьшении риска кардиомиопатии [109, 117 ].

Постоянно растущее количество эпидемиологических данных о взаимосвязи между использованием метформина и заболеваемостью раком и смертностью среди диабетиков не обязательно подразумевает универсальный эффект химиопрофилактики метформина, особенно потому, что он может не иметь значительных (если есть) эффектов у недиабетиков. Мы должны признать, что исследования населения в основном ретроспективны и ограничены диабетическими пациентами, у которых факторы, которые относительно неважны для населения в целом, могут иметь значительную роль [118]. Действительно, по-прежнему отсутствует ретроспективное клиническое доказательство противоопухолевой активности метформина у недиабетических пациентов. Поскольку идеальная стратегия профилактики рака должна использовать ограниченный курс терапии с низкой токсичностью для подавления предраковых поражений у пациентов с высоким риском рака, предстоящие исследования должны быть сосредоточены на клиническом применении метформина и / или других связанных с метформином бигуанидов в качестве супрессоров предракового поражений в широком спектре тканей. Крупномасштабные исследования по профилактике рака на основе метформина были бы более оправданными со строгими критериями, определяющими группы высокого риска, в которых ожидается, что метформин обеспечит больший клинический эффект [119, 120]. Способность Метформина увеличить средний срок жизни без опухолей мышей, одновременно снижая риск возрастной смерти, подчеркивает его способность уменьшать заболеваемость раком среди диабетиков 2-го типа. Evans et al. [22] сообщили, что риск последующего диагноза рака был значительно снижен у пациентов с диабетом типа 2, получавших метформин, и что защитный эффект метформина был увеличен при использовании метформина (то есть доза и / или время лечения метформином). Кроме того, недавно проведенное ретроспективное исследование показало впечатляющее 56% -ное снижение риска развития рака молочной железы среди диабетиков, получавших метформин, по сравнению с диабетом, которые лечились другими антидиабетическими терапиями [121]. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение смертности от рака, связанное с использованием метформина, по величине уменьшает заболеваемость раком, что указывает на то, что противоопухолевые эффекты метформина во многом зависят от (или ограничены) его профилактическими эффектами [119] ,

Поскольку высокие уровни IGF-1 и эстрадиола могут способствовать генерации и / или поддержанию стволовых клеток, специфичных для тканей молочной железы [122], фармакологические меры для повышения чувствительности к инсулину (например, метформин) могут значительно снизить риск метастатического прогрессирования в предраковых поражениях , Ниши стволовых клеток молочной железы не только поддерживают самообновление и поддержание идентичности стволовых клеток, но также контролируют количество и пролиферацию стволовых клеток [123]. Если регуляторы ниш также действуют как митогены для резервуара необнаруженных, доинвазивных раковых опухолей молочной железы и / или бездействующих раковых стволовых клеток [CSCs] в предраковых поражениях in situ [124, 125]), то способность метформина уменьшать системные метаболические биомаркеры включая инсулин, IGF-1 и эстрадиол, регулируют генерацию и / или поддержание стволовых клеток молочной железы и / или их ниш. Таким образом, это будет регулировать количество и скорость распространения опухолевых предшественников, находящихся в предраковых поражениях. Свидетельством этой гипотезы, основанной на CSC, лежащей в основе профилактики рака молочной железы с помощью метформина, является наблюдение повышенного риска рака молочной железы в течение 2 лет у женщин с диабетом, получавших аналог гларгина инсулина 126. Гормональные факторы, влияющие на естественную историю рака молочной железы (например, инсулин, IGF-1, эстрадиол), могут иметь эффекты в очень короткие промежутки времени. Таким образом, повышенный риск развития рака молочной железы у пользователей гларгина, вероятно, отражает рост субклинических злокачественных поражений на клинически диагностируемые объемы, а не на начало новых опухолей [129]. Таким образом, ингибиторное действие метформина на CSC-подобные субпопуляции при внутриэпителиальных неоплазиях может предотвратить инвазивные карциномы, включая рак молочной железы у женщин в до и после менопаузы [120, 130].

Теория CSC (также называемая опухолеобразующими клетками) предполагает, что опухоли состоят из двух клеточных субпопуляций. CSC обладают способностью к самообновлению, в то же время приводя к возникновению других различимых фенотипических субпопуляций при дифференциации, что способствует клеточной гетерогенности в опухолях человека 131. Предположительно, рецидив опухоли обусловлен внутренним хеморезистентностью CSC. Таким образом, препараты, которые атакуют как опухолегенную субпопуляцию CSC, так и более дифференцированную и пролиферирующую популяцию, могут эффективно предотвращать рецидив болезни [134, 135]. Вещественное исследование, которое продемонстрировало влияние метформина на CSC, было проведено Hirsch et al. [136] с использованием мышей с ксенотрансплантатом рака молочной железы человека. Было обнаружено, что обработка Метформином специально устраняет CD44 + / CD24- / низкие CSC и оказывает синергическое действие с доксорубицином, что приводит к уменьшению опухолевого бремени и задержке рецидива опухоли и более эффективно, чем любой другой агент [136]. Кроме того, метформин в сочетании с доксорубицином / цисплатином или паклитакселом замедлил рецидив опухоли лучше, чем любой из них. Удивительно, но комбинация была эффективной с четырехкратной более низкой дозой доксорубицина, что уменьшало токсичность химиотерапии и повышало ее эффективность. В этом случае метформин может препятствовать дедифференцировке опухолевых клеток в CSC [102].

Учитывая, что metformin, по-видимому, воздействует на субпопуляцию опухолевых стволовых клеток, представляется разумным, что более агрессивные подтипы рака молочной железы, обогащенные CSC-подобными признаками, такие как базальноподобные (тройные отрицательные) и клетки HER2, будут более чувствительны к действию метформина [88]. В последнее время мы обнаружили, что распространение и размер многоклеточных «микротомов» CSC (т.е. маммосфер) в неадгезивных и недифференцирующих условиях ингибировали метформином, косвенно отражающим способность метформина подавлять обновление стволовых клеток и пролиферацию клеток-предшественников соответственно [108 ]. Возможно, что более важно, лечение метформином, по-видимому, значительно изменяет генетическую и / или эпигенетическую пластичность CSC, поскольку оно может повторно центрировать клетки, инициирующие маммосферу, на препараты, нацеленные на HER2 [108]. Кроме того, мы недавно подтвердили, что среди различных молекулярных классов рака молочной железы тройные отрицательные / базальноподобные клетки рака молочной железы значительно более чувствительны к ингибирующим рост эффектам метформина 139. Было показано, что при тройном отрицательном раке молочной железы метформин подавляет метастазированный белок и маркер CDSC CD24 [139], что указывает на терапевтическую роль схем на основе метформина в клиническом лечении высокометастатических подгрупп тройного отрицательного / базально-подобные карциномы молочной железы, естественно обогащенные CD24-положительными опухолевыми инициаторами 142.

ЕМТ был создан как механизм для получения характеристик стволовых клеток (самообновление и начало опухоли) 146. Дифференцированные раковые клетки теряют свою полярность, тем самым приобретая свойства мезенхимной подвижности, что позволяет клетке покидать эпителиальный слой через базальную пластинку и достигать кровотока, что позволяет метастатическую прогрессию. Связанные с раком клетки ЕМТ теряют эпителиальные характеристики, такие как экспрессия E-cadherin, при приобретении de novo экспрессии мезенхимально-ассоциированных генов. При карциномах молочных желез эти клетки экспрессируют CD44 + / CD24- / низкий мезенхимный иммунофенотип на поверхности клетки [148]. В высоко метастатических базально-подобных клетках рака молочной железы MDA-MB-231 наша группа показала, что обработка метформином динамически подавляет фенотип CD44 + / CD24- / низкий CSC посредством транскрипционной репрессии машины EMT, включая трансформационный фактор роста-β1, ZEB, TWIST и SLUG (SNAIL2) [149]. Метформин-опосредованная регуляция E-cadherin может эффективно предотвращать индуцированную TGFβ превращение эпителиальных клеток в мигрирующие мезенхимальные клетки [150]. Это лечение поддерживает расположение E-cadherin в местах контакта клеток и предотвращает клеточные изменения (морфология и размер), связанные с мезенхимным статусом. Поэтому обработка метформином может быть полезной стратегией, препятствующей образованию мигрирующих CSC [120] (фиг.2A). Недавно мы предположили, что метформин может модифицировать микро (ми) РНК-регулируемую клеточную дифференцировку, чтобы предотвратить инвазию человеческих карцином. Вторжение / метастаз эпителиальных карцином, включая рак молочной железы, можно рассматривать как микронный смертоносный 7 (let-7) -регулируемый континуум прогрессирующей дедифференцировки (т. Е. ЕМТ) с клеткой на конечной точке, обладающей стволовыми клеточными свойствами [151, 152]. Таким образом, способность метформина активировать экспрессию let-7 в предраковых клетках может эффективно подтолкнуть их к тому, чтобы они стали менее «эмбриональными» (то есть мезенхимальными стволоподобными клетками) и более «нормальными» (то есть нестебельными дифференцированными эпителиальными клетками). Это могло бы блокировать динамическую природу клеточного превращения и образование CSC в ответ не только на онкогены, но и на местное микроокружение [120, 153] (рис.2B).

A. EMT. Индукция программы трансдифференцировки ЕМТ в раковых клетках приводит к приобретению инвазивных и метастатических свойств. Появление CSC также происходит частично в результате EMT. Кроме того, ЕМТ опухолевых клеток способствует резистентности к лекарственным средствам. На рисунке показано, как способность метформина ингибировать программу трансдифференцировки ЕМТ может представлять собой терапевтическую стратегию для клинического преодоления химиотерапевтической рефрактерности в ЦНС-обогащенных инвазивных / метастатических карциномах. B. Две эволюционно-консервативные семейства miRNAs, let-7 и miR-200, регулируют процессы ключевой дифференциации в процессе развития. С одной стороны, потеря let-7 в раке вызывает обратные явления эмбриогенеза и дедифференцировки. С другой стороны, miR-200 был идентифицирован как мощный регулятор процесса EMT. На рисунке показано, как дерегулирование let-7 и miRNA-200 во время канцерогенеза может вносить вклад в прогрессирование опухоли, одно из которых контролирует регулируемые onofetal гены let-7 (LOG) и, следовательно, поддержание стволовых клеток, а другое путем регулирования EMT и, следовательно, генерация мигрирующих CSC. Очевидно, существуют перекрестные помехи между потерей let-7, что приводит к обратному эмбриогенезу и дедифференцировке и miR-200-регулируемой ЕМТ, что приводит к повышению регуляции ряда маркеров стволовых клеток. Метформин благодаря своей способности потенцировать экспрессию let-7a [153] и miR-200 (неопубликованные наблюдения) и предотвращать сверхэкспрессию классических маркеров ЕМТ, таких как ZEB, TWIST и SLUG (SNAIL2) [149], может функционировать как эффективный молекулярный защитник от прогрессирования рака и / или рецидива опухоли после лечения.

Исследования тканей рака человека и мышей, подверженных раку, сильно утверждают, что клеточное старение является важным физиологическим механизмом защиты клеток от злокачественной трансформации 155. Стеновые клетки могут быть обнаружены в изобилии в интраэпителиальных предраковых поражениях, тогда как у пожилых клеток недостаточно инвазивных, угрожающих жизни метастатических карцином, что подтверждает мнение о том, что клеточное старение подавляет рак in vivo. Демонтаж реакции старения (например, посредством инактивации опухолевого супрессора р53) вызывает значительное ускорение развития опухолей человека, тогда как старение в установленных злокачественных состояниях связано с регрессией опухоли [157]. Стеноз-индуцирующие стрессоры, такие как окислительное повреждение, повреждение ДНК и / или онкогены, обычно вызывают старение на стадии предраковой опухоли [158]. В соответствии с активной ролью клеточного старения в профилактике рака, последующее вторжение предраковых поражений почти неизбежно связано с одним или несколькими событиями, которые препятствуют или ухудшают путь старения. Например, сближение EMT-ориентированного получения характеристик стволовых клеток с усиленной аутофагией в ответ на биоэнергетические стрессы может превратить предраковые фенотипы в инициирующие опухоль клетки, которые обходят метаболическое стресс- и онкоген-индуцированное клеточное старение [120, 125, 159-161 ]. Способность Метформина усилить старение в установленном предраковых заболеваниях или вызвать клеточное старение при полностью злокачественном инвазивном заболевании — это неисследованный механизм, который может объяснить предотвращение и лечение рака, опосредованное метформином.

В последние годы появились данные о том, что DNA Damage Response (DDR) является одним из самых ранних молекулярных событий, которые препятствуют многоступенчатой ​​прогрессированию эпителиальных карцином человека до инвазивной злокачественности. Повреждение ДНК может быть связано с множеством факторов, таких как дисфункция теломер и индуцированный онкогеном «репликационный стресс» 162. Соответственно, существует сильное избирательное давление на мутацию в компонентах DDR, поскольку активация контрольных точек повреждения ДНК действует как врожденный барьер против инвазии / метастазирования опухолей [162, 165]. Поскольку DDR ​​является основным компонентом врожденного барьера супрессора опухолей в раннем человеческом туморогенезе, селективная активация механизмов наблюдения DDR может поэтому напрямую способствовать профилактическим эффектам metformin. Было бы интересно проверить, может ли метформин значительно увеличивать старение в предраковых поражениях кожи, легкого, поджелудочной железы или груди. Эпителиальные клетки в предраковых грудных поражениях с маркерами старения сохраняют неповрежденный ответ на клеточный стресс и реже развиваются последующие опухолевые события. Другими словами, наличие функциональных механизмов просастания является наиболее точным предиктором рецидива и прогрессирования предраковых поражений in situ (например, при карциноме прямой кишки in situ [DCIS]) к инвазивным базально-подобным карциномам груди [166] , Это доказательство является ценной доклинической основой для антисоставной терапии рака молочной железы на основе метформина, которая может быть оценена в ксенотрансплантатах DCIS до и во время спонтанного перехода к инвазивным повреждениям рака молочной железы 167. Таким образом, мы в настоящее время оцениваем, связан ли риск рака с обработкой метформином с его способностью активировать ДНК-подобную сигнализацию, которая индуцирует специфическое ингибирование роста, вызванное старением, в отношении предраковых или злокачественных клеток без изменения нормальной функции неопухолевых тканей.

Многие опухолевые клетки сохраняют способность к сенсибилизации в ответ на ДНК-разрушающие химиотерапевтические агенты в культуре и in vivo. Из-за этого возникает соблазн предположить, что в контексте DDR повышение клеточного старения, улучшенное метформином, может лежать в основе способности метформина увеличить скорость pCR при неоадъювантной химиотерапии у пациентов с диабетом с раком молочной железы [33] и способствовать регрессии опухоли и предотвратить рецидив в сочетании с субоптимальными дозами химиотерапии на животных моделях [102]. В первичных мышечных эмбриональных фибробластах мышей дикого типа (p53 + / +) мы недавно проверили, может ли метформин регулировать ингибирование роста, похожее на старение, вызванное доксорубицином, повреждающим ДНК лекарственным средством, которое индуцирует клеточное старение в концентрациях, значительно меньших, чем те, которые требуются для индуцирующий апоптоз. Воздействие метформина увеличивало стареющие субпопуляции в контрольных (необработанных) клетках и синергически увеличивало клеточное старение в ответ на вызванное доксорубицином повреждение ДНК [161]. Также было бы важно оценить, способствует ли метформин «ускоренному старению», вызванному в нормальных клетках, экспрессией мутированных, трансформирующих версий онкогенов (например, Ras или Raf) и некоторыми другими формами супрафизиологической митогенной сигнализации независимо от сдерживания старения (например, инактивация р53) 170. Пролиферативные инвазивные раковые клетки с активированными онкогенами приобретают инструментальные механизмы для подавления старения на ранних стадиях патогенеза рака (например, in situ); организмы, в которых клетки не проходят старение, преждевременно умирают от рака [173]. Таким образом, активизация программы старения в опухолевых клетках является привлекательным подходом к лечению рака [157, 174] и может помочь объяснить дифференциальное влияние метформина на заболеваемость раком на не подверженных ране и раковых заболеваниях животных моделях и, возможно, также на рак -простые люди. Однако еще предстоит выяснить, является ли способность метформина активно активировать контрольную точку DDR, контролируемую ATM / Chk2 [62], является критическим событием, которое предотвращает беспрепятственный прогрессирование неопластического эпителия в инвазивный рак у лиц без диабета типа 2.

Теперь выяснилось, что метформин можно добавлять к растущему списку агентов, обладающих мощными химиопревентивными свойствами рака, путем активации передачи сигналов DDR. Текущие эксперименты в нашей лаборатории показали, что хроническое воздействие метформина резко сокращает продолжительность жизни трансформированных человеческих фибробластов за счет ускорения репликативного клеточного старения (неопубликованные наблюдения). При наличии постоянного митогенного входа обработка метформином способствует неадекватной культурной среде, которая определяет новый пороговый уровень негативных сигналов, быстро превзойденных и вызывающих ускоренное стрессовое старение. Поскольку условия культивирования индуцируют повреждение ДНК в культивируемых человеческих фибробластах, репликативное старение, ускоренное метформином, может в основном опираться на способность метформина установить более сильный DDR-зависимый клеточный цикл. Альтернативно, нижний порог для вызванного стрессом старения из-за метформина можно объяснить с точки зрения регулируемого метформином энергетического метаболизма. Наиболее широко распространенная интерпретация биологической функции клеточного старения заключается в том, что она служит механизмом для ограничения прогрессирования рака. Исходя из этого, выход из клеточного старения и становление бессмертным является дополнительным шагом в онкогенезе, который требуется большинству опухолей для их продолжающегося распространения [175]. Недавние исследования показали, что накопление реакционноспособных видов кислорода (ROS) и окислительное повреждение обычно участвуют в старении, вызванном культурой или онкогенами. Поскольку увеличение накопления ROS наблюдается во время репликативного старения (т. Е. Репликативный потенциал как фибробластов мыши, так и человека значительно выше при низком кислороде), способность иммортализованных клеток, включая эмбриональные стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) и CSCs буферный окислительный стресс может быть поворотным для объяснения их бессмертия 178. Ранние исследования, проведенные Варбургом [180], показали, что большинство раковых клеток метаболизируют глюкозу за счет улучшенного гликолиза даже при наличии достаточного количества кислорода, несмотря на то, что это дает АТФ менее эффективно, чем аэробные процессы дыхания и окислительного фосфорилирования (OXPHOS), которые в основном происходят в митохондриях. Гликолиз, который вырабатывает лактат из пирувата, встречается преимущественно в цитоплазме и вырабатывает АТФ быстрее, чем дыхание, что может обеспечить селективное преимущество для быстрорастущих опухолевых клеток. Таким образом, повышенный гликолиз даже при 20% условиях кислородной культуры является характерным свойством большинства раковых клеток и известен как эффект Варбурга.

Хотя были ограниченные механистические представления о взаимосвязи между эффектом Варбурга с хорошо охарактеризованными молекулярными и генетическими событиями клеточного иммортализации, мы начинаем накапливать доказательства, свидетельствующие о том, что эти два явления связаны 176. Во-первых, гликолитический поток снижается во время старения как в мышиных, так и в человеческих фибробластах, тогда как экспрессия гликолитических ферментов может модулировать клеточный срок жизни эмбриональных фибробластов мыши (MEFs) [176, 181]. Во-вторых, усиленный гликолиз может защитить клетки от окислительного стресса и, следовательно, избежать старения, вызванного окислительным стрессом [176]. В-третьих, эмбриональные стволовые клетки мыши, иммортализованные MEF и iPSC имеют удивительно низкие показатели потребления митохондриального O2, сопровождающиеся высокой гликолитической скоростью. Действительно, априорная энергетическая инфраструктура соматических клеток, по-видимому, является важнейшей молекулярной особенностью плюрипотентности, поскольку усиление биоэнергетического сдвига от соматических окислительных митохондрий к альтернативному гликолитическому процессу, генерирующему АТФ, максимизирует эффективность соматического перепрограммирования на плюрипотентность [179, 182]. В-четвертых, усиленный гликолиз играет важную роль в пролиферативном потенциале стволовых клеток; соответственно, они являются сверхчувствительными к гликолитическому ингибированию и, после дифференцировки, прекращают пролиферацию и резко уменьшают свой гликолитический поток. В совокупности эти данные подтверждают гипотезу о том, что усиленный гликолиз активно защищает клетки от старения, вызванного окислительным стрессом, метаболическую защиту, которая могла бы причинно способствовать поддержанию способности к самообновлению стволовых клеток. Повышенный гликолиз эффекта Варбурга является важной функцией метаболизма, которая помогает обойти старение, и это может служить косвенным доказательством того, что первичная цель метформина является иммортализующей стадией при опухолегенезе (рис.3). Во время иммортализации требуется несколько биологических событий за пределами обхода старения, таких как независимость фактора роста, уклонение от апоптоза, сигналы против роста и т. Д. Если усиленный гликолиз необходим и достаточен для обеспечения бессрочной пролиферации (например, иммортализации) очень рано во время многоступенчатой канцерогенеза in vivo, то способность метформина ингибировать поток глюкозы, одновременно стимулируя поток лактата / пирувата и биогенез митохондрий, должна вызывать истощение АТФ, сопровождающееся резким увеличением клеточного АМФ, которое, как ожидается, вызовет преждевременное старение [183].

Верхний. Онкогенные стимулы могут вызывать старение или ЕМТ в зависимости от клеточного и микроэкологического контекста. И наоборот, индуцирующие ЕМТ факторы транскрипции могут одновременно подавлять индуцированные онкогеном эффекты старения (ОИС) и индуцировать ЕМТ, оба явления способствуют злокачественному прогрессированию, поскольку ЕМТ генерирует мигрирующие ЦНС путем прямой увязки усиленной подвижности клеток с поддержанием инициации опухоли ( стельность) емкость. Дно. Вместо того, чтобы составлять признак злокачественности как таковой, усиленный аэробный гликолиз и сдвиги в клеточном метаболизме от митохондриального дыхания тесно связаны с злокачественными новообразованиями на уровне CSC. Усиленный гликолиз может играть каузальную роль в бессмертии CSC, защищая их от стареющих эффектов вызванного митохондриальным дыханием окислительного стресса. Способность Метформина одновременно смягчать эффекты анти-старения как программы ЕМТ, так и генерирующего АТФ гликолитического метаботипа — эффекта Варбурга — может привести к фенотипическому сдвигу, который препятствует онкогенезу рака путем снижения самообновления и пролиферации CSC.

В течение следующих 5-10 лет будут доступны результаты текущих и запланированных исследований рака на основе метформина. Хотя ожидается, что они предоставят клинически значимую информацию о фактическом влиянии метформина на риск и результаты во многих распространенных раковых заболеваниях человека, доклинические исследования все еще могут предоставить важную информацию о механизмах противоопухолевой деятельности метформина. Эти данные могут потенциально способствовать использованию метформина в качестве нового средства для целенаправленной профилактики рака. Исследования, посвященные изучению влияния метформина на колоректальный канцерогенез на химически индуцированных животных моделях, показали, что обработка метформином эффективно подавляет индуцированные азоксиметаном колоректальные аберрантные очаги криптографии посредством ингибирования пути mTOR и активации AMPK [184]. Исходя из этих данных, Hosono et al. Недавно было проведено экспериментальное клиническое исследование, в котором доказано, что кратковременный низкодозовый метформин (250 мг один раз в день в течение 1 месяца против типичного 500 мг три раза в день в диабете 2 типа) безопасно и напрямую подавляет как колоректальную эпителиальную пролиферацию, так и аберрантное образование склепа, эндоскопический суррогатный маркер колоректального рака, у проспективно рандомизированных пациентов с недиабетическими [185]. Желудочно-кишечный тракт может быть особым случаем, когда метформин действует локально из просвета после перорального введения; это ставит вопрос о том, можно ли ожидать более высоких преимуществ за счет более длительного воздействия метформина (например, с использованием препаратов с метформином с низким выходом, разработанных для удобства дозирования). Это первое сообщенное исследование продемонстрировало потенциал метформина в химиопрофилактике колоректального рака. Эти данные были распространены на опухоли легких в модели мышиного рака легких, специфичной для табака, — 4 (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK). Используя эту модель, Memmott et al. [186] недавно продемонстрировали, что лечение высокодозным метформином заметно уменьшает нагрузку на опухоль (

70%), не влияя на заболеваемость опухоли, обеспечивая сильное обоснование клинических профилактических испытаний рака легких у тяжелых курильщиков. Хотя не было доказательств активации, индуцированной метформином AMPK в опухолях легких, метформин приводил к снижению уровня циркулирующего инсулина и IGF, а также к уменьшению фосфорилирования IGF-IR, AKT и mTOR в опухолевой ткани. Таким образом, глубокие эффекты на рост опухоли могут быть следствием возмущения гомеостаза глюкозы и уровня гормонов, приводящего к косвенному ингибированию mTOR, путем уменьшения активации IR / IGF-IR и AKT выше mTOR. Совершенно другая картина наблюдалась в исследовании с химически индуцированным раком молочной железы у самцов крыс Sprague-Dawley. Zhu et al. [187] сообщили, что в то время как режим дозирования 1,0% / 0,25% метформина был способен снижать осязаемость карциномы молочной железы, множественность и опухолевую нагрузку и длительную латентность, более низкие дозы метформина не препятствовали канцерогенезу, несмотря на снижение инсулина плазмы. Примечательно, что метформин, по-видимому, обеспечивал защиту от нового появления опухоли после выхода из комбинированного лечения метформином с диетическим ограничением энергии. Поскольку анализ проточной цитометрии показал наличие клеток, инициирующих опухоль, в химически индуцированных карциномах молочной железы, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что метформин может быть эффективным компонентом многоагентных вмешательств против CSC [187].

Мы рассмотрели исторические, эпидемиологические, доклинические и клинические исследования, в которых антидиабетический бигуанид метформин предложил свое неожиданное применение в онкологии. Неизвестно, обеспечит ли метформин защитные эффекты у людей без диабета, и нам все еще не хватает дополнительных физиологически значимых экспериментальных моделей для выяснения того, являются ли эффекты прямым подавлением передачи мТОР в злокачественных (субклинических) или предраковых клетках и / или путем уменьшения уровни циркулирующих гормонов (которые могут способствовать росту злокачественных клеток). Тем не менее, в настоящее время проводится ряд клинических исследований, посвященных изучению применения метформина в качестве онкологической терапии у пациентов с раком предстательной железы, молочной железы, эндометрия и поджелудочной железы 188. Как было предложено Dowling et al. [195], «инициирование новых целенаправленных клинических испытаний, содержащих сильные корреляционные компоненты науки, будет иметь решающее значение для понимания влияния препарата на ряд пациентов с раком (включая пациентов без диабета) и идентификации биомаркеров, которые прогнозируют пользу metformin и ответ на терапию ». Исследования химиопрофилактики метформином должны идеально ориентироваться на пациентов с высоким риском развития рака, таких как предраковые состояния (например, DCIS груди, атипичная аденоматозная гиперплазия легкого) или лиц с высоким риском (например, при назначении адъюванта) (фиг.4).

С увеличением уровней индуцирующего старение стресса (например, онкогенов, повреждения ДНК, окислительного повреждения) развитие опухолей проходит через три стадии, а именно предпузолевые, пред-злокачественные и злокачественные опухолевые стадии. Стрессоры обычно достигают достаточной интенсивности, чтобы вызвать старение только на стадии до злокачественной опухоли. Если критическая точка для запуска старения может быть снижена с помощью метформина путем содействия DDR-подобным сигналам и / или сдерживания фенотипов против старения (например, ЕМТ, гликолитических метаботипов) в предпузолевых (верхних) или опухолевых (нижних) тканях, лечение метформином может превратиться в лучшую защиту от рака (т. е. мода профилактики рака метформина, верхняя часть) и может препятствовать прогрессированию прогрессирующего и метастатического заболевания (т. е. метода лечения рака метформина, снизу). Наша текущая способность выявлять злокачественные очаги имеет потенциал, позволяющий раннее выявление и лечение метформином в качестве метода про-старения. В неоадъювантной обстановке стафилоз, индуцированный метформином, может снизить рост опухоли и вызвать иммунную систему для очистки стареющих клеток, что способствует уменьшению бремени опухоли, получаемого с помощью традиционных химиотерапевтических и радиотерапевтических протоколов. Методы просолешения на основе метотремина также могут быть полезны при настройке адъюванта, поскольку он может иметь возможность снизить статистический риск рецидива от оккультных заболеваний (например, остаточная болезнь в лимфатических узлах или системный микрометастаз), которые могут возникнуть в результате остаточного покоя ОКК.

Если терапия метформином создает внутренний барьер против опухолеобразования путем снижения порога стрессового старения, терапевтические стратегии метформина, направленные на усиление старения, могут быть ключевыми для терапевтического вмешательства рака. Чтобы проверить гипотезу о том, что терапия метформином представляет собой основанную на старении стратегию профилактики рака (рис.4, сверху), мы предлагаем следующее исследование у женщин с поражением DCIS. Учитывая, что поражения DCIS содержат ранее существовавшие клетки-предшественники карциномы, было бы интересно оценить, снижает ли использование метформина у недиабетических женщин ожидаемый процент прогрессирования (12-15%) поражений DCIS до инвазивного рака молочной железы. Воспользовавшись ранее использованной пробной стратегией для неоадъювантной терапии на основе тамоксифена DCIS [196], было бы разумно начать клиническое исследование для неоадъювантной терапии на основе метформина DCIS, в которой метформин вводится после постановки диагноза с помощью первичной биопсии, но до начало стандартной хирургической терапии рака. Новые контралатеральные опухоли у женщин с раком молочной железы могут быть полезны в качестве модели вторичной профилактики, аналогичной тамоксифену [197]. Если это действительно так, такая модель облегчит тестирование терапии метформином в качестве стратегии лечения рака, основанной на старении (рис.4, внизу). Воспользовавшись предыдущими исследованиями по активности антицеллюлитных препаратов в условиях неоадъювантной активности [198, 199], парные биопсии ядра могут быть получены у пациентов до и после лечения с помощью рецептов метформина. Клеточные популяции, выделенные из образцов биопсии, взятых до и после терапии на основе метформина, могут быть проанализированы для клеток, инициирующих опухоль, путем измерения их способности образовывать маммосферы in vivo, широко признанный показатель самообновления. Параллельно присутствие стареющих клеток до и после терапии на основе метформина может быть обнаружено классическим тестом на активность SA-β-Gal с использованием X-Gal (5-бром-4-хлор-3-индолил-β-D- галактозид) [200]. Как было предложено Nardella et al. [157], этот тип анализа может быть легко выполнен на образцах биопсии опухоли, хотя следует отметить, что образцы биопсии должны быть заморожены для оптимального анализа старения [201]. Иммуногистохимический анализ традиционных эффекторов старения (например, повышение активности р53, INK4A, p21 и p27) также может позволить обнаружить способность метформина индуцировать старение как часть его терапевтических эффектов.

Обширный клинический опыт применения метформина в сочетании с доклиническим обоснованием, потенциальными механизмами противораковых эффектов метформина и его умеренной токсичностью ускорили сроки развития онкологических лекарств (рис.1). Действительно, metformin иллюстрирует, как стратегии системной биологии для переориентации лекарств, регулируемых регулирующим агентством (FDA / EMEA), могут ускорить нашу способность предотвращать и / или лечить рак многогранным образом, включая ликвидацию CSC. Мы ожидаем трансляционного воздействия, которое метформин будет иметь в качестве ценного онкологического препарата из-за его способности останавливать карциному на неинвазивных, предраковых стадиях. Текущие [107, 193, 202] и будущие клинические испытания позволят выяснить, может ли метформин использоваться в профилактических и лечебных учреждениях в качестве адъюванта к текущей терапии рака.

Работа в лаборатории Хавьера А. Менендеса поддерживается Институтом здоровья Карлоса III (Министерство здравоохранения и потребления, Фонд исследований здоровья (FIS), Испания, гранты CP05-00090 и PI06-0778 и RD06-0020-0028 ), Научный фонд Испанской ассоциации против рака (AECC, Испания) и Министерство науки и инноваций (SAF2009-11579, Национальный план R + D + I, MICINN, Испания). Алехандро Васкес-Мартин является получателем контракта на докторантуру Сара Боррелла (CD08 / 00283, Министерство здравоохранения и по вопросам потребителей, Фонд исследований здоровья -FIS-, Испания). Sílvia Cufí является получателем научного стипендии (FPI) Министерства науки и инноваций (MICINN, Испания).

источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями: